FLAŞ...FLAŞ..FLAŞ..
Bilgilendirme (Akademik)
İnfertilite

   

 

 

 

 

ERKEKDE FERTİLİTE-İNFERTİLİTE

Prof.Dr.Necmettin ÇIKILI

Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji ABD

Öğretim Üyesi 

                                                                      ı

  

    Bu Ders Tıp Fakültesi 5. sınıf staj öğrencileri için hazırlanmıştır.

    Bu derse girmeden önce bilinmesi  gerekenler:

1/ Genital sistem anotomisi

2/Üreme fizyolojisi

3/Genital sistem patolojisi

4/Ejekülat ve Spermin özellikleri

   Öğrenme hedefleri:

     BİLGİ:

             Bu dersin sonunda stjyer:

1/Erkek infertilitesinde etiolojik nedenler tam olarak bilinmeli

2/ İnfertil hastanın tanısındaki temel yöntemler bilinmeli

3/ Spermiogram parametreleri tam bilinmeli

4/İnfertilitenin temel tedavi kuralları bilinmeli

  BECERİ:

1/Skrotum ve testis palpe edilerek testis volümü,epididim ve ductus deferenler değerlendirilmeli.

2/Spermiogram ve ejekülatın direkt mikroskobik muayenesini  yapabilmeli.

  Ders İçeriği:

        FERTİLİT 

     Testis iki major komponent içermektedir. birisi leydig hücreleri veya interstisyel hücreler olup major endokrin kaynağı oluştururlar. Buradan salgılanan testosteron embriyonik diferansiyasyondan başlayıp tali sex karakterlerinin gelişmesine, libido ve potense etkilidir.

İkinci  komponent ise tubuli seminiferilerdir. Bunların ikisi biribirileriyle uyuşum içinde çalışırlar. Fonksiyonlarının başlaması ve sürdürülmesinde sağlam bir hipotalamo-pituiter axise gereksinim duyarlar. Ayrıca aksesuvar glandların matürasyon ve transport görevinde de buna ihtiyacı vardır.

    Fertiliteyi etkileyen hormonlar ve onların etkileri aşağıdaki başlıklarla anlatılacaktır.

1-Hipotalamus : GnRH , LRF

2-Hipofiz ön lobu

3-FSH  

 4-LH/İCSH 

5-Androjenler

6-Östrojenler             

7-Prolaktin

8-Leydig hücresi

10-Spermatogenezis

   

Hipotalamus

   

    Denysel  çalışmalarında hipotalamusun medial bazal bölgesinde arkuat nükleusda peptiderjik nöronlar serisinin varlığı ve bunlardan da GnRH( tek hipotalamik dekapeptit) salgılandığı ortaya çıkartılmıştır. Bu nükleusda androjen ve östrojen reseptörleri vardır. Hipotalamusdaki sinir uçlarından salgılanan biyolojik aminler (en önemlisi norepinefrin. melatonin ve seratonin) GnRH salgısını stimule etmektedir. Rezerpin ve Chlorpromazin norepinefrin salgısını azaltarak reproductiv fonksiyonu azaltmaktadır. Uyuşturucu kullanan erkeklerde LH ve testosteron seviyeleri düşmekte ve empotansa neden olmaktadır. Naloxone (spesifik uyuşturucu reseptör antagonisti) verilerek morfinmanlardaki bu etki tersine çevrilmektedir. Tek başına naloxane verildiğinde ise GTH salgısı artıyor. Bu da uyuşturucuların hipotalamusa etkili olduğunu göstermiştir. GnRH salgısı episodiktir, yani sürekli değildir, her 70-90 dakikada bir puls şeklindedir. GnRh nin kanda yarılanma süresi 2-5 dakikadır, bundan dolayı stimus etkisi kısadır. Uzun etkili GnRh anologları ise Lh salgısını suprese etmektedir.

    GnRH nin anterior hipofize etkisiyle LH ve FSH salgılanmaktadır. Gonadektomi sonucu GnRH salgısı azalıyor, fakat GTH  düzeyi yükseliyor. Bu yükseliş 25-50 gün sonra maksimum seviyeye varıyor. Östrojen verilmesiyle bu etki tersine çevriliyor. Sex steroidler, nörotransmitterler ve GTH lar GnRh nun puls ve amplitüdünü etkilemektedir.

 Doğumdan sonraki ilk 3 ayda LH nin GnRH a duyarlılığı pik seviyededir. Bundan sonra azalıyor ve puberteye kadar sürüyor.

 GnRh agonist ve antagonistleri hipofize etkili olduğu gibi testise de etkilidir.

    

FSH

    

    Anterior hipofizdeki periyodik asit-schift pozitif bazofiller tarafından salgılanan 2 glikoprotein hormondan biridir. Diğeri ise LH dir. Puberteye yakın devrede GnRH un etkisiyle salgılanıyor ve inhibin'in etsiyle de salgıları azalıyor. Testosteron  buna etki etmiyor, ancak yüksek dozlarda östrojen suprese ediyor.

   

FSH nin etkileri:

 

1/Sertoli hücrelerindeki spesifik reseptörlere bağlanarak  ABP:SHBG (androjen binding protein: seks hormon binding protein) yapımını uyarır.

2/Spermiogenezisin başlangıcında  ve spermatit den spermatozoon oluşumunda etkilidir

3/Tubuli seminiferilerin boyunun uzamasını ve çapının artmasını sağlar.

4/Leydig hücrelerindeki LH reseptörlerinde artışa neden olur.

   

LH

   

    GnRh veya LRF ile kontrol edilir.LH nin salgılanması gün içinde değişik frekans ve amplitüdler gösterir. Amplitüdleri % 35-270 arasında değişir. Her 6 satte 2-4 frekans gösterirler. Pubertede Lh ve testosteronun gece  daha fazla salgılandıkları belirtilmiştir. Bundan dolayı LH ölçümleri multiple plazma örneklerinden olmalıdı. Alfa ve beta olarak iki peptit zinciri taşır. LH nin yapısı plasantal HCG ile aynıdır. Çok az miktarda HCG testis,hipofiz ve başka dokularda da  yapılmaktadır. Negatif feed-back leri androjen ve östrojen tarafından olmaktadır. Leydig hücrelerinin membranı üzerinde LH reseptörleri vardır. Buraya LH nin bağlanmasıyla androjen salgısı başlamaktadır. Lh ise membrana bağlı olan adenylate  cyclase yi stimule ederek siklik AMP yapımını katalize etmektedir.       C-AMP  leydig hücresinin stoplazmasına girerek protein kinazların sub ünitlerne bağlanıyor. Sonra kolesroldan pregnonolon ve androjen oluşmasını sağlıyorlar.

    Testisdeki LH reseptörleri bu hormonun dıştan alınmasıyla ve GnRh nun yüksek doz verilmesi ile de bu reseptörler azalmaktadır.

    

Androjenler

    

    Androjenler içersinde en önemlisi testosterondur. Testisden salgılanarak genel dolaşıma girer. Kadında ise  en büyük androjen fraksiyonu DHT (dihidrotestos teron) dur. Androstenedion ise testis tarafından salgılanır ve östrojenlerin prekürsorudur. Diğer testosteron prekürsorları olan 17-hidroxyprogesteron ve progestorone da testis tarafından sekrete edilir, fakat  biyolojik fonksiyonları kesin olarak bilinmemektedir.

     Testisler kandaki testosteronun  %95 ini yaparlar. Leydig hücreleri asetatdan yararlanarak veya dolaşımdan lipoprotein alarak kolestrol yapar. Low dansity kolestrol da testosteron prekürsoru olarak kullanılmaktadır.

     Testosteron salgısı Lh kadar pulsatif değildir, ancak yinede gece boyunca fazla salgılanıp sabaha doğru azalır ve akşama doğru iyce düşer.

Kandaki testosteron TEBG e (testosteron-estradiol-bındıng globülin) bağlanmaktadır. Östrojenler TEBG konsantrasyonunu 5-10 kat artırırlar, testosteron ise 2 kat azaltır. Troid hormonları da artırır. Sirozlularda da artar.

     Kandaki testosteronun sadece %3 ü serbesttir. %30 TEBG e, %67 si albümin ve diğer proteinlere bağlıdır. Erkeklerde testosteron metabolizması serbest  ve albümin e bağlı testosteronla uyumludur.

     Testosteron hücreye girince:

1/ Çok aktif bir steroid e dönüştürülebilir.

2/ Daha az aktif bir steroid e dönüştürülüp safra veya idrarla atılır.

3/ Estrogene veya estradiol a dönüştürülebilir, bu reaksiyon beyinde göğüste ve diğer dokularda olur.

4/ 5-alfa redüktaz tarafından DHT a çevrilerek aktivitesi artırılır.

5/ 5 beta redüktaz tarafından modifiye edilerek, 5 beta dihidrotestosteron ve etiochonolone'a dönüştürülür, bunların androjenik etkisi yoktur ancak kemik iliğini stimule ederler.

6//Neticede androjenler karaciğerde steroid sülfat glukuronid şekline dönüştürülerek safra ile atılırlar.

    

Androjenlerin biyolojik aktivitesi:

    

    Deri, prostat,veziküla seminalis,epididim,penis ve skrotum da dominant intranükleer androjen DHT olmasına rağmen testisde  testosteron etkilidir ve DHT nun spermiogenez de gereksinimi yoktur.                            Erkek fetus da; wolf kanalı,external genitaller ve beyin üzerinedir. Adölesan devrede ve erişkin erkek de:

1-Ölçülü büyümeyi sağlar.

2-Nitrojen retansiyonu yapar.

3-Musküler gelişmeyi stimule ederler.

4-Genitallerin ve aksesuvar sex organlarının matürasyonunu sağlarlar.

5-Larinx i genişletir ve cord vokalleri kalınlaştırır.

6-Erkek tipi kıllanmayı sağlar.

7-Libido ve sexuel potensi artırır.

8-Spermiogenezis için temeldir.

9-Davranış psikolojisini etkiler.

   

Erkek de östrojenler:

   

    Erkekde  estrone ve estradiol önemli iki östrojendir, orşiektomiyi takiben kan seviyeleri düşer. Bu da onların testisden de salgılandıklarını gösterir. Ancak spermatik ven ölçümleri bunların %10-20 kadarının testis da yapıldığını göstermiştir.

     Diğer önemli bir kısmı ise testosteron ve androstenedion un birçok non endokrin organda östrojenlere dönüştürülmesiyle olmaktadır. Bu dokuların  aromataz aracılığıyla bu dönüşümü yaptığı tesbit edilmiştir. Periferal dokularda aromataz artışıyla feminizasyonda artmaktadır, aromataz inhibitörleriyle de başarılı bir şekilde tedavi edilmektedirler. Çok kuvvetli bir GRH inhibitörüdür. testosterondan 1000 kat daha etkilidir

    

Prolaktin ve testis fonksiyonuna etkisi:

    

    Kastrasyonu takiben kandaki seviyesi düşüyor ve testis hormonları verilirse  seviyeleri normale çıkıyor.

Leydig hücrelerine direkt etki ediyor. Androjene duyarlı dokularda prolaktin reseptörleri de bulunmuştur. Bunlar androjen reseptör kompleksini güçlendirerek androjenlerin etkisini artırmaktadır.

Testosteron ve LH ile sinerjik çalıştığı gösterilmiştir. Ancak yüksek sevilere ulaştığında negatif etki yaptığı bilinmektedir. GnRH salgısını inhibe ettiği  ileri sürülmektedir. Ayrıca santral sinir sistemi üzerine etki ederek libido ve potensi bozmaktadır. Testosteron verilmesiyle bu düzelmiyor ancak antiprolaktinemik tedavi ile çok iyi sonuçlar alınmaktadır. Ayrıca testosteronun DHT a dönüşümünü de azalttığı belirtilmektedir.

   

TESTİS:

    

    Adult testis 18.6+-4.8 ml. boyutları ise ortalama 4.6-2.6 cm.dir. Vücut ısısından yaklaşık 2 santigrad derece düşük ısıda fonksiyon gösterirler. İçinde septalarla bölünmüş yaklaşık 250 kadar lobulüs mevcuttur. Bunların içinde tubulu seminiferiler vardır ve her biri 70 cm. kadar boydadır. Toplam boyları her bir testis de 200 metre kadardır testis kitlesinin %80-90 kadarıdır. Tubulusun dışında miyoid hücreler ve fibroblastlardan oluşan peritübüler memran vardır ve selektif permeabl özelliğe sahiptir. Peritübüler alanda ise damarlar, sinirler, lenfatikler ve leydig hücreleri bulunur.

   

Leydig hücreleri

  

    Yaklaşık 350 milyon kadar leydig hücresi bulunmaktadır. Leydig hücreleri fötal hayatın 7. haftasında diferansiye olurlar  ve androjen sekrete etmeye başlarlar, sonra androjene bağlı fötal değişiklikler başlar. Fötal hayatda  plesantal HCG androjen  sağılattırmaktadır. Doğumdan sonra leydig fonksiyonu geriler, pubertede ise yeniden aktive olur.

Leydig hücreleri aynı zamanda prolaktin membran reseptörleride taşırlar. Bunlar da LH nin etkisini potansiyalize ederler.

    

Tubuli seminiferi

    

    Günde yaklaşık 30 milyon sperm üretimine sahiptirler.

Tubuli seminiferilerde ise iki temel hücre vardır:

1/ Sertoli hücresi

2/ Sperm ana hücresi ve ondan oluşan hücreler.

  

Sertoli  hücresi

 

    Bazalde dizilmiş olup birbirleriyle bağlantı halindedirler. Bunların dışındada miyoid hücreler vardır.

    1/ Kan-testis bariyerini oluştururlar.

     2/FSH ve testosteronun etkisi ile androjeni bağlıyan protein :Androgen binding protein( ABP) sentezi yaparlar, bunun sayesinde tubulus lümeni içinde yoğun miktarda testosteron tutularak spermatogenezis provake edilir.

3/Spermatogoniumların beslenmesini sağlarlar,

4/Defektif germ hücrelerini fagosite ederler.

5/Östrojen sentez ederler.

6/İnhibin sekresyonu  yaparlar. İnhibin sekrete eden en az 3 gen bulunmuştur. İnhibin’in 2 formu idantifiye edilmiş olup, bunlar inhibin-A ve inhibin-B dir. Defektif tubuli epitelinden yetersiz inhibin salgısı sonucu FSH düzeyi yükselmektedir. Orşiektomiyi takiben de FSH düzeyi artar. İnhibin 'in GnRH üzerine de depresif etkisi belirlenmiştir.